Акне (вульгарные угри, угревая болезнь) – самое распространенное заболевание кожи, поражающее до 85% лиц в возрасте от 12 до 25 лет и 11% лиц в возрасте старше 25 лет [ ]. Характеризуется высоким уровнем заболеваемости в мире среди всех рас. Клинические акне достигает пика между 16 и 18-м годом жизни и отдельных случаях может сохранятся до возроста 40 лет и старше. У девушек акне начинаются раньше, чем у юношей. Комедоновое акне чаще всего встречается на 12-м году жизни; папулезное и пустулезное акне на 16-м году жизни; глубокие воспалительные формы возникают позднее, между 16-м и 20-м годом жизни [ ]. В последнее время отмечается рост заболеваемости акне и акнеподобными проявлениями среди лиц среднего и пожилого возраста [Kamasaka B.H., Odland Р.В., 1992]. Появляются описания новых видов экзогенно провоцированных акнеформных поражений:медикаментозных, ятрогенных, лучевых, физических [Sander Ch.A., Jansen Th., 1999; Plewig G., 2001]. Возрастные различия, клиническая гетерогенность при акне требует более точных знаний о патогенезе заболевания, а также клинического опыта при его лечении.

В патогенезе акне имеют значение четыре взаимосвязанных фактора: патологический фолликулярный гиперкератоз, гиперсекреция сальных желез, микробная гиперколонизация и воспаление.

Ключевым звеном в патогенезе акне является фолликулярный гиперкератоз. В увеличенном объеме кожного сала снижается концентрация незаменимой α-линоленовой кислоты (полностью цис-9, 12, 15-октадекатриеновая кислота). Ее недостаток может быть обусловлен как нехваткой в пище, так и недостаточностью ферментативных систем, обеспечивающих ее поступление и распределение в организме. Подавляя экспрессию фермента трансглутаминазы, α-линоленовая кислота является основным регулятором дифференцировки кератиноцитов. Трансглутаминаза участвует в синтезе кератина 1-й и 10-й фракций, белков инволюкрина, лорикрина и филлагрина – основных компонентов цементирующей межклеточной субстанции корнеоцитов. Повышенная активность трансглутаминазы вызывает ретенционный гиперкератоз в infrainfimdibulum сально-волосяного фолликула. Преобладание процессов пролиферации и дискератоза над десквамацией эпителия в конечном счете приводит к закрытию протока сально-волосяного фолликула. Если обтурация преобладает в acroinfundibulum – формируется открытый комедон, черный цвет которого обусловлен продуктами окисления липидов кожного сала, в основном сквалена, а не меланином, как считалось ранее. Обтурация в области infrainfundibulum сально-волосяного фолликула ведет к образованию закрытого комедона [ ].

Обтурация комедоном протока сально-волосяного фолликула создает благоприятные анаэробные условия для размножения факультативных анаэробов Propionibacterium acnes и Propionibacterium granulosum. Антигены микроорганизмов привлекают к сально-волосяному фолликулу из периферической крови мононуклеарные фагоциты и нейтрофилы, которые продуцируют интерлейкины (ИЛ)-1α, ИЛ-1β и ИЛ-8, фактор некроза опухоли а, стимулируют систему комплемента [ ]. Эти провоспалительные цитокины активируют фермент циклооксигеназу, в результате чего из арахидоновой кислоты образуется главный медиатор воспаления – лейкотриен В₄, который стимулирует нейтрофилы, Т-лимфоциты, моноциты и эозинофилы с последующим высвобождением ими гидролитических ферментов и монооксида азота (NO). Разрушение стенки сальной железы с выходом ее содержимого в дерму обусловливает картину воспаления, что клинически проявляется в виде папул, пустул, узлов и кист [ ].

Высыпания при УБ представлены ложнополиморфной сыпью, которой свойственна четкая стадийность в эволюции элементов. Первоначальные изменения кожи при акне характеризуются наличием открытых или закрытых комедонов (по уровню обтурации протока сально-волосяного фолликула). Комедон является «слепком» протока сально-волосяного фолликула, состоящим из отторгшихся корнеоцитов и микроорганизмов, склеенных кожным салом. Открытые комедоны в отличие от закрытых примерно в 80% случаев самостоятельно и бесследно разрешаются. Присоединение воспалительной реакции в окружности комедона приводит к его разрушению и последующему формированию папулы, а затем пустулы. Развитие воспалительной реакции в дерме ведет к образованию узлов, а при их нагнаивании – кист. Разрешение комедонов, папул и пустул происходит бесследно. Узлы и кисты оставляют после себя очаги диспигментации и в зависимости от фибропластического ответа кожи гипотрофические (ice-pick), гипертрофические или келоидные рубцы [ ].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА АКНЕ

Высыпания при акне (таблица 1) разделяются на первичные невоспалительные (закрытые или открытые комедоны, микрокомедоны), вторичные воспалительные (папулы, пустулы, узлы) и третичные поствоспалительные (атрофические, индуративные, келоидные рубцы; гипо- и гиперпигментации).

Таблица 1 – Первичные, вторичные и третичные элементы акне []

Первичные невоспалительные	микрокомедоны, закрытые комедоны, открытые комедоны
Вторичные воспалительные	папулы, пустулы, воспалительные узлы, абсцедирующие узлы, абсцедирующие свищи
Третичные поствоспалительные	свищевые комедоны, абсцедирующие фистульные ходы, кисты, червеобразные рубцы, милиумподобные рубцы, закрытые комедоноподобные рубцы, мелкоузелковые рубцы, келоидные рубцы, атрофические рубцы, дисхромии

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ АКНЕ

1.   Невоспалительные акне (acne punctata):

–    комедоны (acne comedonica)

• закрытые (белые)

• открытые (черные)

–    милиумы (микрокомедоны)

2.   Воспалительные акне:

–    папулезные (acne papulosa)

–    пустулезные (acne pustulosa)

–    индуративные (acne indurata)

–    флегмонозные (acne phlegmonosa)

–    конглобатные (acne conglobata)

–    узловатокистозные (acne nodulocystica)

–    тропические (acne tropicalis)

–    некротические (acne necrotica)

–    молниеносные (acne fulminans)

–    инверсные (acne inversa)

–    акне-тетрада (acne-tetrada)

КЛАССИФИКАЦИЯ АКНЕ

Общепризнанная классификация акне до настоящего времени не разработана. Существующие классификации угревой сыпи основаны на клинической картине заболевания или на оценке его тяжести. Одной из наиболее полных является классификация, предложенная Plewig G. & Kligman A.M. (1994).

Акне новорожденных (acne neonatorum)

Акне младенцев (acne infantum):

Акне конглобатное младенцев

Акне юношеские (acne juvenilis):

Акне комедоновое

Акне папулопустулезное

Акне конглобатное

Акне инверсное

Акне молниеносное

Солидный персистирующий отек лица при акне

Акне механическое

Акне взрослых (acne adultorum):

Акне области спины

Акне тропическое

Позднее акне у женщин

Предменструальные акне

Постменопаузные акне

Гиперандрогенные акне у женщин

Акне при адролютеоме беременных

Андрогенные акне у мужчин

Конглобатное акне у мужчин с хромосомным набором XYY

Бодибилдинговое акне

Допинговое акне

Тестостерон-индуцированные молниеносные акне у

высокорослых подростков

Акне контактное (contact acne, acne venenata)

Акне косметические

Акне, провоцированные помадой для волос

Хлоракне

Акне, провоцированные маслами, дегтем, смолами

Акне комедоновое вследствие физических факторов

Солнечные комедоны (болезнь Фавра-Ракушо)

Майорка-акне (acne aestivalis)

Акне вследствие ионизирующей радиации: рентгеновское

излучение

Однако в последние годы появились новые данные в трактовке некоторых вопросов акне, поэтому в данную классификацию следует внести дополнения и изменения. Наиболее удачной, по нашему мнению, является этиопатогенетическая классификация, предложенная Суворовой К.Н., Котовой Н.В. (1997) с дополнениями.

A. Конституциональные акне, идиопатические акне.

1.   Себорейные акне в детском, подростковом и юношеском возрасте:

–    акне новорожденных (acne neonatorum);

–    акне младенцев (acne infantum);

–    юношеские акне (acne juvenilis).

2.   Поздние акне:

–    предменструальные акне

–    постменопаузные акне;

–    поздние гиперандрогенные акне (синдром Штейна-Левенталя и другие гиперандрогении у женщин);

–    конглобатно-кистозные акне у мужчин с хромосомным синдромом полисомии игрек (XYY) и синдромом Клайнфельтера.

Б. Провоцированные акне.

1.   Артифициальные (механические, травматические).

2.   Масляные (в том числе профессиональные, смоляные и дегтярные).

3.   Косметические (acne toxica, acne venenata, acne de la brilliantine).

4.   Экскориированные акне (acne excoriee des jeunes filles, acne neurotica).

B. Особые формы акне.

1.   Грамотрицательные фолликулиты.

2.   «Пиодермия лица».

3.   Резистентное акне.

В таблице 2 представлено диагностическое обследование больных акне.

Таблица 2 – Диагностическое обследование больных акне

Анамнез	длительность заболевания
	возраст дебюта заболевания
	сезонная вариабельность акне
	профессия
	семейное положение
	семейный анамнез, отягощенный по акне и другим заболеваниям кожи
	у женщин – гинекологический анамнез, беременности, использование пероральных контрацептивов
	другие кожные расстройства (гирсутизм, андрогенная алопеция, себорея; атопический дерматит)
	текущее и предшествующее лечение акне, включая сведения о соблюдении режима лечения
	данные о других методах лечения
	лекарственная аллергия
	общий медицинский анамнез
Клинико-морфологическое исследование	тип поражений: невоспалительный (закрытые и открытые комедоны), воспалительный (папулы, пустулы, кисты, узлы)
	локализация поражений
	распространенность элементов
	осложненные формы: экскориации, рубцы – атрофические, индуративные, келоидные; гипер- или гипопигментации
Соматический фон	фокальные инфекции и другие нарушения, снижающие иммунитет
	снижение детоксицирующих процессов (нарушение функции печени, метаболизма кишечника, экскреторных систем)
Оценка психосоциального статуса	беспокойство, депрессия
	социальная дезадаптация
	акнефобия, невротические экскориации (acne neurotica)
	трудности в межличностных отношениях и на работе
Консультации специалистов (при поздних формах)	эндокринолог
	гинеколог
	психоневролог
Лабораторно-диагностическое обследование	посев (для исключения питироспоральных акне и грамотрицательного фолликулита)
	гормональные исследования: андрогены, ЛГ, ФСГ, 17-ОП (исключение синдромов гиперандрогении у женщин) биопсия кожи (дифференциальная диагностика с другими заболеваниями, например, саркоидозом)
	УЗИ органов малого таза (поликистоз яичников)
	исследование кариотипа (исключение XYY-акне)
	иммунограмма: при осложненных акне (флегмонозных, конглобатных, молниеносных)
	определение чувствительности выделенной микрофлоры к антибиотикам (при рефрактерных случаях)

Последняя классификация базируется на данных консенсуса экспертов из США, Великобритании и Германии [1991]. Она предполагает диагноз по визуальному расположению акне с учетом количественной оценки плотности очагов. При тяжелом воспалительном акне используются дополнительные характеристики, такие как боль, дренаж, геморрагии, ульцерация. Наиболее деструктивные формы акне (конглобатное, молниеносное, инверсное) никогда не бывают легкими и обозначаются как очень тяжелые. Комедоновые акне, даже если они присутствуют в большом количестве или процесс распространенный, редко классифицируют как тяжелые. Американской Академией Дерматологии предлагается следующая оценка акне (таблица 3).

Таблица 3 – Оценка степени тяжести различных типов акне

                      при назначении терапии

Типы акне	Степени тяжести акне
	лёгкая	средняя	тяжёлая	очень тяжёлая
Комедоны	мало	много	много	фистулы
Папулы/пустулы	нет или мало	от мало-до многочисленных	очень много	очень много
Узелки Кисты Фистулы	нет	нет или мало	много	много
Узлы	нет	нет	нет или мало	от мало до многочисленных и глубоко расположенных
Воспаление	нет	четкое	сильное	очень сильное
Рубцы	нет	нет	имеются	имеются

Схема лечения акне с учетом тяжести заболевания

Алгоритм терапии акне

Таблица 4 – Препараты для местного лечения акне

Действующее вещество	Названия препаратов
Ретиноиды	Адапален 0,1% (дифферин), третиноин, изотретиноин (изотрекс-гель), айрол, атредерм, локацид, ретин-А, тазаротен, ретиноевая мазь.
Антибиотики	Далацин-Т 1 % (клиндамицин); базоцин-акне-раствор, базоцин-акне-гель (клиндамицин); акнемицин; амрацин 3% (тетрациклин); зинерит (эритромицин-цинковый комплекс), эрифлюид (эритромицин), даверцин 2,5% (эритромицин); эриакне-2 и 4 (эритромицин).
Бензоиллероксид	Базирон АС гель, О1СИ-5 и О1СИ-10 эмульсия; экларан -5 и 10; бензакне 5% и 10% гель, суспензия; акнеоксид 5% и 10% гель; саноксит 2,5%, 5%, 10% гель, суспензия.
Азелаиновая кислота	Скинорен (20%-ный крем).

Таблица 5 – Препараты для системной терапии акне

Системные препараты	Названия препаратов
Антибиотики	тетрациклин, эритромицин, миноциклин, доксициклин, котримоксазол, триметроприм
Ретиноиды	изотретиноин (роаккутан)
Гормоны	ципротерон-ацетат (диане-35, андрокур-10), спиронолактон, пероральные контрацептивы, глюкокортикоиды
Иммунокорректоры	лейкинферон, спленин, пирогенал

ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ФОЛЛИКУЛЯРНЫЙ ГИПЕРКЕРАТОЗ

На фолликулярный гиперкератоз воздействуют непосредственно местными и системными ретиноидами, а также локальным применением азелаиновой кислоты. Целый ряд других медикаментов может также вторично способствовать улучшению фолликулярного гиперкератоза, изменяя другие патогенетические факторы (таблица 6).

Таблица 6 – Механизмы действия местной тарапии акне

Препарат (действующее вещество)	Кератолитическое / антикомедогенное	Угнетение продукции сальных желез	Антимикробное	Противо-воспалительное
Третиноин	++	—	(+)	—
Изотретиноин	++	—	(+)	+
Адапален	++	—	(+)	++
Тазаротен	++	—	—
Азелаиновая кислота	+	—	++	+
Эритромицин	—	—	++	—
Клиндамицин	—	—	+++	—
Бензоил-перо-ксид	(+)	—	+++	+ (+)
Салициловая кислота	+	—	(+)	—
П р и м е ч а н и е – +++ очень сильно выраженное; ++ сильное; + умеренное; (+) слабое; — отсутствует

Стандартными препаратами среди местных ретиноидов являются третиноин (трансретиноевая кислота, кислота витамина А) и изотретиноин (13-цисретиноевая кислота), а среди местных ретиноидов нового поколения – адапален. Препараты имеются в форме кремов, гелей и растворов. Ретиноиды являются универсальными ингибиторами липогенеза и секреции кожного сала, тормозят адгезию корнеоцитов в устье сальной железы, усиливают пролиферацию эпидермоцитов, нормализуют процессы кератинизации, уменьшают воспалительную реакцию. Наиболее известные препараты: третиноин (0,01%; 0,1%); айрол (крем 0,05%; раствор, примочки); дифферин (0,1% адапален); изотретиноин (изотрексгель 0,05%); атредерм (крем 0,05%; 0,1%; лосьон); локацид (0,05%, 0,1%); ретин-А (0,1 %); дермосан (крем); акнотен (гель 0,025%; крем 0,05%); клинесфар – комбинация 0,025%-ноготретиноина и 4%-ного эритромицина. В первые 8-14 дней после применения третиноина, осо-

бенно в форме геля или раствора, происходит обострение акне с усиленным образованием комедонов и пустул. Ретиноиды применяются местно 1-2 раза в сутки или через день в течение 2-3 мес. Изотрекс-гель (изотретиноин) несколько лет тому назад внедрен в США и некоторых европейских странах в качестве препарата для местного применения при акне. Препарат примерно равноценен третиноину при несколько меньшим локальном раздражении. Системно применяемое производное изотретиноина – роаккутан – действует, как и третиноин на патологическое ороговение в акроинфундибулюм.

Разработан новый топический ретиноид 4-го поколения – ада-пален (производное нафтойной кислоты), который обладает выраженным противовоспалительным и ретиноидоподобным действием. Адапален производится в виде 0,1% геля и 0,1% крема под торговой маркой «Дифферин». Адапален воздействует на фоликулярный гиперкератоз путем избирательного связывания специфических рецепторов клеточных ядер эпидермиса (γ-рецепторы кератиноцитов), нормализация процесс ороговения и десквамации в устье сально-волосяного фолликула. Активизация γ-рецепторов кератиноцитов влияет на их дифференциацию больше, чем на клеточную пролиферацию, которая регулируется ос-рецептором. Именно селективность апаналена в отношении рецепторов кетатиноцитов (апанален не взаимодействует с α-рецепторами) обеспечивает его лучшую местную переносимость (по сравнению с третиноином и изотретиноином). Адапален действует тормозяще на различные модели воспаления in vitro. Его противовоспалительное действие обусловлено ингибированием (торможением): миграции нейрофилов в очаге воспаления; липоксигеназы; высвобождения провоспалительных цитокинов (в частности за счет блокады TLR2 – рецепторов моноцитов), кроме того адапален стабилен, благодаря своей структуре не взаимодействует с кислородом и не разрушается под действием солнечного света (в отличие от третиноина и изотретиноина).

Дифферин назначают 1 раз в день на ночь – наносят тонким слоем на пораженные участки кожи без активного втирания (на предварительно очищенную кожу). При этом не рекоменуют использовать косметические средства с подсушивающим действием (спиртосодержащие). Дифферин обладает мощным воздействием на камедоны и показан не только для лечения акне, но и в качестве поддерживающей терапии (1 раз в день или реже при достижении результата), кроме того к препарату не возникает привыкания, он не имеет побочных системных эффектов и хорошо переносится. Пациентам с сухой и чувствительной кожей рекомендуют применять дифферин крем. Дифферин можно назначать детям (международный опыт применения препарата у детей – с 7 лет). Дифферин хорошо комбинируется с препаратами других групп, хотя наиболее распростаненная схема лечения – это комбинация местного ретиноида с антибактериальным препаратом для воздействия на все основные звенья патогенеза.

Тазаротен (Tazarotene, AGN 190168) – новый синтетический ацетиленовый ретиноид, который вызывает эпидермальную гиперплазию в зависимости от дозировки. Препарат применяется в виде 0,1% или 0,05% геля 1 раз в день в течение 12 недель. Побочные эффекты умеренные, типичные для местных ретиноидов. Новые ретиноиды (адапален, тазаротен) имеют более низкие побочные эффекты и более сильное противовоспалительное действие.

Авита – новое средство в терапии акне и представляет собой гель, содержащий ретиноид местного действия (третиноин) в сочетании с жидкой полимеразной средой (Topi Care Delivery Compounds), которая обеспечивает доставку и содержание лекарственных препаратов и других средств ухода за кожей в ее верхних слоях. Topi Care Delivery Compounds широко используется в производстве косметических средств.

Ретиноевая мазь (0,1 % и 0,05%) назначается в виде монотерапии или в комбинации с другими средствами наружного лечения. Вначале назначают мазь более высокой концентрации (0,1%), а по мере достижения клинического эффекта снижают концентрацию. У пациентов с чувствительной кожей (блондины, рыжеволосые) вначале назначают мазь более низкой концентрации (0,05%). Мазь рекомендуется наносить 2 раза в день на всю область поражения, предварительно очистить кожу жидкими косметическими средствами. У некоторых пациентов может наблюдаться реакция обострения (на 5-7 день лечения) в виде инфильтрации, зуда, жжения кожи. В связи с этим рекомендуется уменьшить кратность применения мази или сделать перерыв в лечении на 1-3 дня до снижения симптомов раздражения кожи, а затем возобновить применение ретиноевой мази. Длительность курса лечения составляет 3 месяца.

Ретиноиды можно использовать в комбинациях с местной терапией бензоилпероксидом при воспалительной папулопустулезной форме акне перед системным антибактериальным лечением или приемом внутрь изотретиноина.

Азелаиновая кислота (20%-ный крем; скинорен) – это препарат для местного применения с антикомедогенными свойствами, который предположительно вмешивается в кератинизацию при образовании кератин-филамент-аггрегирующих протеинов. Лечебный эффект препарата связан с влиянием на основные патогенетические звенья угревой болезни: гиперкератинизацию стенки волосяного фолликула, усиленное размножение микроорганизмов в сальной железе и развитие в ней воспалительного процесса. Обладая способностью тормозить биосинтез клеточных белков, азелаиновая кислота оказывает умеренный цитостатический эффект, проявляющийся в нормализации процессов кератинизации в стенке волосяного фолликула, а также антимикробное действие (прежде всего, в отношении Propionibacterium acne) как на поверхности кожи, так и в сальных железах. Токсикологически азелаиновая кислота безупречна. Этот препарат можно применять как молодым людям, так и женщинам во время беременности. Местно может наблюдаться легкое покалывание, жжение и зуд, прежде всего в течение первых минут после применения. Контактные аллергии или фотодинамические реакции едва ли можно ожидать.

Только незначительное действие на фолликулярный гиперкератоз оказывают кератолитики, такие как салициловая кислота. При акне она применяется в различных формах, преимущественно в растворах (от 0,5% до 5%).

ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ГИПЕРПЛАЗИЮ САЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

И СЕБОРЕЮ

Себосупрессия при акне достигается двумя путями: посредством антиандрогенных веществ и изотретиноина (таблица 6). Гормональное лечение себореи антиандрогенами касается лечения акне у женщин. Даже местное применение, например, эстрадиола у мужчин повлекло бы за собой системные побочные действия вплоть до антисеборейного действия. Действующим веществом с антиандрогенным действием и группы гидроксипрогестеронов является ципротерона-цетат (cyproteronacetat – СРА). СРА обладает способностью связываться с рецепторами природных мужских половых гормонов – андрогенов (тестерон, дигидроэпиандростерон, андростендион), образующихся не только в половых железах мужчин, но и в небольших количествах в организме женщин, главным образом, в надпочечниках, яичниках и коже. Производные кожи (сальные железы и волосяные фолликулы) являются андрогензависимыми образованиями, реагирующими на повышение уровня продукции андрогенов как увеличением выработки кожного сала, что является патогенетическим фактором развития себореи и акне, так и избыточным ростом волос у женщин на всем теле или отдельных его участках по мужскому типу (гирсутизм) при одновременном выпадении волос на голове (андрогенетическая алопеция). СРА, блокирующий рецепторы андроге-нов в органах-мишенях, уменьшает указанные явления андрогениза-ции у женщин за счет нарушения процессов, опосредуемых гормон-рецепторными комплексами на уровне основных внутриклеточных механизмов. Лечебное действие СРА проявляется в уменьшении угревой сыпи, предупреждении образования новых угрей, уменьшении чрезмерного салоотделения на волосистой части головы, коже лица. Высокая доза СРА (50 мг) содержится в препарате андрокур (Androcur), который назначают с 5-го по 14-й день цикла. СРА выпускается также в комбинации с этинилэстрадиолом (ЕЕ) в контрацептивном препарате диане-35 (Diane-35). Препарат содержит 2 мг СРА в комбинации с 35 мкг. Diane-35 назначают в течение 24 месяцев, после чего можно перейти на трехфазные оральные контрацептивы, которые также снижают секрецию кожного сала. Однако в последние годы появились сообщения о повышенном риске развития опухолей печени на фоне приема СРА.

Таблица 6 – Механизмы действия системной противоугревой терапии

                      в патогенезе акне

Препарат (действующее вещество)	фолликулярный гиперкератоз	Угнетение продукции сальных желез	Антимикробное	Противовоспалительное
Изотретиноин	++	+++	(+)	++
Ципротерон ацетат	—	++	—	—
Хлормадинон ацетат	—	+	—	—
Тетрациклин	—	—	++	(+)

Условные обозначения: +++ очень сильно выраженное; ++ сильное; + умеренное; (+) слабое; — отсутствует.

Еще одним антиандрогенным пероральным препаратом является спиронолактон (Spironolacton), который в дозе 200 мг/сут имеет достаточное себосупрессивное действие и уменьшает образование угрей. Спиронолактон может применяться в комбинации с перораль-ными контрацептивами или другими средствами для лечения рефрактерных акне у женщин, которые могут быть обусловлены гормональными причинами. Препарат назначают женщинам после 30 лет в течение 6 месяцев, однако прием спиронолактона может вызвать нарушения менструального цикла. Местное применение спиронолактона проверено в 3—5%-ной концентрации, но оно недостаточно себосу-прессивно.

Кетоконазол (низорал в таблетках по 200 мг) в дозе >200 мг/сутки действует слегка антиандрогенно, также как Н₂-антагонист циметидин.

Антиандрогенным действием обладает препарат проскар – ингибитор 5-ос-редуктазы, последняя является энзимом, влияющим на трансформацию неактивного тестостерона в его активный метаболит – дегидротестостерон. Именно дегидротестостерон, действуя на рецепторы себоцитов, усиливает продукцию кожного сала. Проскар применяется для лечения аденомы предстательной железы. Препарат снижает либидо, поэтому не может быть рекомендован молодым пациентам.

Системный изотретиноин (роаккутан, аккутан) имеет прямой эффект, воздействуя на пролиферацию и дифференцировку себоцитов, результатом чего является выраженная себосупрессия. Себосу-прессия зависит от доз, она начинается самое раннее через 10—12 недель при дозах 0,1 мг/кг веса тела в сутки, а при дозе 1 мг/кг веса тела в сутки – самое позднее через 4 недели. После отмены препарата феномена восстановления не происходит, однако при дозе 0,1 мг/кг себорея быстро наступает снова, при 1 мг/кг – только через 2—3 месяца в большинстве случаев, но часто не достигает такой степени, как до терапии. При достаточно высокой общей дозе в течение среднего срока лечения (от 6 месяцев до 1 года) ремиссии стабильны. Кумулятивная доза в 150 мг/кг не должна превышаться. Многочисленные побочные действия вынуждают к осторожному применению системных ретиноидов для лечения тяжелой степени акне. В частности, у молодых женщин следует всегда помнить о тератогенности препарата. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, склонностью к нарушению обмена веществ должны исключаться из лечения данным препаратом.

ВОЗДЕЙСТВИЕ НА МИКРОБНУЮ КОЛОНИЗАЦИЮ ФОЛЛИКУЛА

Антибиотики как при местном, так и при системном применении приводят к ослаблению колонизации P. acnes в более глубоких участках фолликула и Staphylococcus aureus в поверхностном обсеменении. Некоторые препараты имеют противовоспалительное действие. Для местного применения на первом плане стоят эритромицин и клиндамицин, применяется также тетрациклин. Неомицин неэффективен, хлорамфеникол слабоэффективен, пенициллин in vitro сильно действует на P. acnes, a in vivo – нет. Эритромицин для местного применения имеется в комбинации (4%) с третиноином (0,025%) —

клинесфар (акнемицин), а также с ацетатом цинка – зинерит (порошок и растворитель – 30 мл; эритромицин – 1,2 г). Только местную антибиотикотерапию при акне скорее всего не стоит рекомендовать, так как на остальные патогенетические факторы акне не оказывается достаточного влияния, к тому же имеется опасность возникновения резистентное™. Последнее возможно предотвратить или уменьшить комбинированным применением с бензоилпероксидом или азелаино-вой кислотой. Разработан новый комбинированный препарат бенза-мицин для местного применения в виде геля, который состоит из 3%-ного эритромицина и 5%-ного бензоилпероксида.

Средством выбора при системной антибиотикотерапии при акне средней и тяжелой степени являются пероральные тетрациклины (табл. 2.13). Как правило, несколько месяцев назначают тетрациклина гидрохлорид по 1,0 г в день, снижение дозы предпринимают только после значительного клинического улучшения. Препарат принимают за полчаса до еды, чтобы обеспечить оптимальную резорбцию. Альтернативно можно назначать доксициклин 50—200 мг/день, причем следует учесть фактор стоимости. Более благоприятным (из-за меньшей степени побочных действий) является мино-циклин (клиномицин) 100 мг/день. Можно применять эритромицин в дозе 1,0 г/день, причем предпочтительнее лекарственные формы, растворяющиеся в тонком кишечнике. Клиндамицин очень эффективен, но при долгосрочной терапии имеет недостаток – возможен энтероколит. Триметоприм-сульфаметоксазол (бактрим по 1 драже 2 раза в день) эффективен при акне, но его стоит скорее применять при грамнегативном акне. Системные антибиотики хорошо комбинируются с местными препаратами, особенно третиноином, азелаино-вой кислотой и бензоилпероксидом.

Сильнодействующим антимикробным средством при акне является бензоилпероксид, который выпускается в гелях, лосьонах, кремах, и растворах для местного применения при папулопустулезной форме акне. Концентрации достигают от 2 до 10% и в некоторых случаях до 20%. Комбинированный препарат Базирон АС (бензоилпероксид 5% и комплекс глицерина с акриловым кополимером) отличается от препаратов, содержащих только бензоилпероксид, хорошей переносимостью и способностью адсорбировать избыток кожного сала.

Азелаиновая кислота, как и бензоилпероксид, обладает антимикробным эффектом и особенно действует на P. acnes и Staphylococcus aumus. Оба препарата не вызывают резистентности, т.е. изменения фенотипа возбудителя ни in vivo, ни in vitro. Поэтому они особенно подходят для длительной антимикробной терапии.

Еще одно вещество – этиллактат (Aethyllaktat), хотя до настоящего времени его нет в виде готовой лекарственной формы. Этиллактат метаболизируется под воздействием P. acnes, а именно через свои липазы, которые переводят эфир в лактатную кислоту, результатом чего является окисление среды, а бактерии практически лишаются жизненной почвы.

ПРЕПАРАТЫ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

При воспалительном папулопустулезном акне решающую роль играет системное применение антибиотиков (табл. 2.13.). Тетрациклин и особенно миноциклин уменьшают продукцию P. acnes хемо-таксического фактора и миграцию нейтрофилов, а также снижают уровень активированного кислорода. Тетрациклины также уменьшают уровень коллагеназы и влияют на механизмы хронического воспаления. Уменьшение системной дозы на 0,5 г тетрациклина или 50 мг миноциклина (клиномицина) после клинического улучшения препятствует с одной стороны, дальнейшей пролиферации микробов и имеет также достаточное противовоспалительное действие. Имеются также доказательства противовоспалительного действия азелаино-вой кислоты даже in vitro.

Нестероидные противоспалительные средства редко применяются при акне. Показанием к их применению в течение нескольких дней или недель являются тяжелые воспалительные формы заболевания, например конглобатное акне и молниеносное акне, особенно при развитии узловатой эритемы. Местное применение нестероидных противовоспалительных средств, по данным некоторых исследователей, вообще не оказывает достаточного действия на акне.

При терапии акне можно отказаться от местного применения кортикостероидов. Однако применение системной стероидной терапии может быть необходимо при самых тяжелых воспалительных формах, таких как acne fulminans для подавления, помимо прочего, повышенной иммунологической реакции на P. acnes циркулирующими антителами или же при возникновении узловатой эритемы или ва-скулита. Только при абсцедирующих свищевых ходах и при лечении рубцов кортикостероиды могут вводиться внутриочагово для симптоматического смягчения воспалительной реакции.

Адапален (Дифферин) обладает выраженным противовоспалительным действием: ингибирует миграцию лейкоцитов в очаге воспаления, липооксигеназу, арахидоновую кислоту, а также выброс противовоспалительных цитокинов путем блокады АР-1 -зоны в РНК имму-нокомпетентных клеток. Новые полученные исследования (2002 г.) выявили еще один механизм противовоспалительного действия адапалена: ингибирование выброса цитокинов (IL-la и другие) посредством блокады толл2-рецепторов моноцитов (TLR2). In vivo и in vitro адапален проявляет высокую противовоспалительную активность, по силе действия на некоторые звенья воспалительного процесса сравнимую с бетаметазоном и индометацином.

Одним из вариантов местного противовоспалительного лечения угревой сыпи является гель куриозин. Он содержит естественные компоненты – гиалуроновую кислоту и цинк, вещества, входящие в состав многих тканей организма человека, в первую очередь кожи. Действие геля куриозин реализуется путем блокирования бактериальной липазы и воздействия на 5-ос-редуктазу, поэтому препарат можно использовать в виде профилактического средства после исчезновения клинических проявлений акне. Противовоспалительный эффект препарата связан с уменьшением активности медиаторов

воспаления. В ряде исследований было показано, что у пациентов с угревой сыпью отмечается снижение концентрации цинка в коже без изменения его уровня в сыворотке. Поэтому очевидна целесообразность местного применения препаратов, содержащих цинк. Гиалуро-новая кислота способствует формированию косметических рубчиков за счет равномерного заполнения дефекта новообразованной соединительной тканью, что отличает гель куриозин от других противоу-гревых препаратов. В связи с тем, что у значительного числа пациентов после разрешения угревой сыпи остаются заметные втянутые рубцы, свойство геля куриозин формировать гладкий рубец очень важно. Гель куриозин можно применять как при наличии единичных высыпаний с целью их устранения и предотвращения прогрессирова-ния, так и при обильных высыпаниях.

СОПУТСТВУЮЩИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Кроме специфических местных и системно действующих препаратов, воздействующих на патогенез акне, часто необходимо подкрепить лечение акне дополнительными мероприятиями (адъювантная терапия).

Косметические процедуры. Закрытые комедоны хуже реагируют на кератолитики, такие как третиноин или азелаиновая кислота, чем открытые. Их механическое удаление проводится путем прокалывания стерильной канюлей с узким просветом или тонким ланцетом.

Пилинг-кремы (от англ. to peal – снимать кожуру, отшелушивать), содержащие тонко распределенные частички окиси алюминия или частички магний-алюминий-силикатного геля, при регулярном применении по вечерам с массажем открытых и закрытых комедонов вызывают высвобождение фолликулярной пробки или открытие фолликула. Тем самым канал фолликула лучше опорожняется. Это следует учесть при одновременном применении местных раздражающих веществ, таких как третиноин и бензоилпероксид. Пилинг-кремы подразделяются на механические, химические и смешанные. Механические пилинги включают в себя мелкие твердые частицы, при втирании которых на поверхности кожи развивается простой дерматит с шелушением. В состав химических пилингов входят различные кератолитические средства: салициловая, молочная кислота, альфа-гидроксикислоты. Смешанные пилинг-кремы содержат твердые частицы и кератолитики.

Ультрафиолетовое облучение (УФО) в первую очередь оказывает подсушивающий эффект и благодаря вызываемому им загару маскирует воспалительные очаги. Как правило, его следует применять только после улучшения клинической картины, как поддерживающую

терапию. Более глубоко проникающие УФ-А, особенно в чистых УФ-А-излучателях и в соляриях, усиливают комедогенные свойства сква-лена, который входит в состав кожного сала, переводя его в окисленную форму с более высокой комедогенностью. Поэтому лучше использовать УФ-В или селективную УФ-фототерапию. Действие УФ-В, помимо эффекта загара, может вызывать высвобождение медиаторов воспаления и тем самым приводит к усиленному шелушению.

При реактивно-депрессивном состоянии показано применение антидепрессантов. Можно рекомендовать консультацию врача-психотерапевта и лишь в редких случаях психотропные препараты.

Точного указания на влияние питания при акне не имеется, но не стоит убеждать пациентов, полагающих, что определенные склонности в питании ухудшают их заболевание. Следует скорее их в этом поддерживать и рекомендовать ограничить употребление алкоголя и продуктов, усиливающих секрецию кожного сала.

УХОД ЗА ЖИРНОЙ КОЖЕЙ

Долгое время средства очистки кожи при отдельных кожных заболеваниях рассматривались как существенная часть терапевтического плана и поэтому считались лекарственными средствами. Сегодня они, как правило, относятся к косметическим препаратам, и лишь отдельные из них имеют статус лекарственных средств.

Наиболее подходящими для очистки кожи считаются известные с давних времен мыла. Здесь речь идет о натриевых или калиевых солях свободных жирных кислот. При соответствующем составе они способны освободить грязную и неприятно пахнущую кожу от частичек пыли и создать приемлемый запах, чему способствуют парфюмерные вещества. Сомнение в целосообразности применении мыла для очистки кожи выражалось главным образом только в связи с определенными болезненными состояниями. Например, пациентам с атопичес-ким дерматитом рекомендовалось воздерживаться от очистки кожи мылом из-за возможного повреждения кожи. Главная задача солей жирных кислот в мылах состоит в том, чтобы служить «сеткой», т.е. давать возможность используемой для очистки воде удалять не только легко растворимые в ней гидрофильные частицы, но и жирорастворимые или липофильные. Сегодня такие вещества называют тензида-ми. В 30—40-е годы были разработаны новые тензиды и их смеси, которые вначале применялись для стирки белья. Химически это уже были не мыла. Затем в 50-е годы стали разрабатываться подобные вещества и для очистки кожи человека. Такого рода поверхностно-активные вещества называются детергентами

Поступила 24.02.05

3 терапия акне

Проблема терапии угревых дерматозов является мультифакторной. Очень важными являются диагностические критерии и лечебные мероприятия, которые могут обеспечить больным только высокоспециализированные врачи и медицинские учреждения.

В последние десятилетия во врачебной практике используются новые системные и местные противоугревые средства, воздействующие на ключевые звенья патогенеза акне: аномальную кератинизацию и дифференцировку кератиноцитов в сальных протоках и воронке фолликулов, гиперсеборею, повышенную активность микрофлоры сальных желез, окклюзию протоков и воспаление. К системным средствам отнесли антибиотики, ретиноиды и средства с антиандрогенным действием. Опубликовано большое количество работ о применении этих средств при акне [Потекаев Н.С. и др., 1999; Шахтмейстер И.Я., Машкиллейсон А.Л., 1993; Кубанова А.А. и др., 1996; Иппен X., Шмидт Т., 1996; Суворова К.Н., Котова Н.В., 1997; Соколовский Е.В. и др., 1998; Романенко Г.Ф., Вербенко Е.В., 1999; Робертсон Дирк Е., Майбах Т.И., 1998; Молочков В.А. и др., 2000; Шишкова М.В., 2000; Адаскевич В.П., 2000; Небосько Ю.Ф., 2000; Strauss J.S., et al, 1984; Cunliffe W.J., Plewig G., Kligman A.M., 1993; Hurwitz S., 1994; Weller A., Garbe C., 1996; Thibout D.M., 1996; Cargnello J.A., 1996; Leyden J.J., 1997].

Много лет антибиотики рассматривались в качестве первой линии оральной акне-терапии [Cunliffe W.J., 1993], хотя концепции о механизме их благоприятного воздействия на акне менялись, соответственно и рекомендации о режимах дозирования. В гипотезах прошлого столетия акне представляли как инфекционное заболевание, эти мнения подтвердились открытием высокой эффективности тетрациклина у этих больных. Однако в дальнейшем были высказаны предположения о том, что тетрациклины и макролиды оказывают антиугревое действие, купируя воспалительный процесс за счет снижения уровня активного кислорода, выделяемого нейтрофилами, хемотаксиса лейкоцитов, продукцию кератиноцитами и иммуноцитами провоспалительных цитокинов. Они снижают уровень коллагеназы, подавляют факторы хронического воспаления. Однако и сейчас, когда акне не рассматривают как инфекционную болезнь, антимикробное действие антибиотиков учитывают как важный лечебный фактор, подавляющий рост и метаболизм колонизирующих фолликулы и сальные железы пропионибактерий акне, снижая их протеолитическую и липолитическую активность, вызванный микробными антигенами комплементарный лизис стенок фолликулов и хемотаксис лейкоцитов. Внимание к антибактериальному действию антибиотикотерапии проявляется в исследованиях чувствительности угревой флоры к препаратам [Гомболевская С.Л., 1997], что стало актуальным с конца 70 годов, когда был замечен рост устойчивости микробов к ряду антибиотиков [Eady E.A. et al, 1993; Oakley et al, 1995].

Существенные разногласия имеются по режимам дозирования и длительности курсов антибиотикотерапии при акне. Cunliffe W.J. (1993) считает мифом терапевтические рекомендации низких доз и коротких курсов антибиотиков при акне. Длительные курсы по 4-6 месяцев и большие дозы применяют в США, например, доксициклина и миноциклина до 200 мг/сут, тетрациклина и эритромицина до 2 г/сут. Cargnello J.A. (1996) утверждает, что антибиотики пациенты должны принимать как минимум 6 месяцев. Leyden J.J. (1997) считает, что через 4-6 недель при некотором улучшении дозу можно уменьшить. Согласно наблюдениям Kumasaki B.H., Odland P.В. (1992), при приеме тетрациклина в течение 4-6 месяцев улучшение достигаегся у 60-70% пациентов. Landow K. (1997), сравнивая методики лечения акне антибиотиками в разных странах, отмечал, что европейские врачи прописывают меньшие дозы оральных антибиотиков и более короткие курсы при акне, чем американские врачи. Иппен X., Шмидт Т. (1996) подчеркивали, что в Германии антибиотики в небольших дозах и короткими курсами (несколько недель) используют только при повышенной склонности к пустулизации. В то же время Jansen T., Plewig G. (1999) считают, что лечение акне антибиотиками должно проводиться достаточными дозами (например по 50 мг 2 р/сут доксициклина или миноциклина) до обратного развития воспалительных высыпаний. При улучшении дозу можно снизить, однако, по его мнению, длительная терапия низкими дозами антибиотиков безуспешна. В недавних европейских многоцентровых исследованиях эффективности лимециклина, отличающегося отсутствием фототоксичности и других вредных эффектов, нашли, что 300 мг/сут через 12 недель приводят к редукции воспалительных поражений в 62,6% (тогда как в группе, получавшей плацебо, улучшение было в 41,5%). В некоторых учебных пособиях для практических врачей в нашей стране рекомендуются американские схемы антибиотикотерапии акне с минимальной длительностью курсов 6 месяцев [Аравийская Е.Р. и др., 1998; Соколовский ЕВ., 1998].

В отечественной дерматокосметологии антибиотики назначали короткими курсами: например синтомицин на одну неделю или биомицин на две недели, сочетая со вскрытием сформировавшихся гнойников [Картамышев А.И., Арнольд В.А., 1961]. Ковалев В.И. (1983) проводил лечение антибиотиками в течение одного месяца, наблюдая удовлетворительные результаты даже при абсцедирующих акне к 21-25 дню. Романенко Г.Ф. (1999) рекомендует при осложненных формах применять тетрациклин 4-8 недель, при неосложненных акне циклами по 3-10 дней. Белорусские авторы считают целесообразным применение коротких курсов современных антибиотиков. Сидорова И.Л. (2001) назначала антибактериальное лечение доксициклином или рифампицином в течение 7 дней. Лавриненко В.Н. (2001) рекомендует назначение тетрациклина на 14-17 дней, доксициклина при папулопустулезной форме на 10-12 дней, при абсцедирующей, флегмонозной, шаровидной на 15-18 дней, рифампицин или гентамицин не более 10-Р. дней, метациклин 8-12 дней.

Как самое мощное протипоугревое средство с 80 годов оценивается изотретиноин (роаккутан), предотвращающий рубцевание, обеспечивающий излечение или длительные ремиссии [Wolf J.E., 2000; Качук М.В., Музыченко А.П., 2001]. Он считаегся единственным препаратом, оказывающим достаточное воздействие на все ключевые звенья патофизиологии акне [Goulden V., 1995; Cunliffe W.J., 1997; Landow K., 1997, Plewig G. et al, 1997].

Однако в связи с частотой нежелательных побочных действий, опасностью тератогенного эффекта, противопоказаниями при сопутствующей патологии, высокой стоимостью высказывались мнения о том, что показания к его применению должны быть ограничены лишь рубцующимеся и тяжелыми формами акне, а для большинства пациентов он не является препаратом первого выбора [Cargnello J.A., 1996; Leyden J., 1997].

Тем не менее, показания для применения ретиноидов продолжали расширять, усовершенствуя методику назначения препаратов. С.Н. Ахтямов (2000) разработал интермиттирующую схему назначения роаккутана по одной неделе от 4 до 12 курсов. Cunliffe W.J., Stables A. (1996) предложили оптимальные схемы лечения изотретиноином больных с акне и сопутствующими болезнями, в том числе начало лечения с половины стандартной дозы или назначения препарата один раз в неделю с последующим повышением дозы роаккутана. Cunliffe W.J. (1997) на основании большого числа клинических наблюдений пришел к выводу, что жестко ограниченный подход к системному назначению изотретиноина является ошибочным, он полагает уместным его более широкое использование, в том числе при младенческих акне, при легких персистирующих акне взрослых, при тяжелых вспышках акне с распространенными конглобатными акне и макрокомедонами, при акне у лиц с тяжелыми болезнями (диабет, эпилепсия, язвенный колит и пр.), а также назначение более длительных курсов, превышающих 6 месяцев, лицам с семейным предрасположением к медленному терапевтическому ответу.

Гормональная антиугревая терапия с использованием антиандрогенных препаратов предназначена в основном для женщин с гиперандрогенными или эндокринным) акне. При выборе гормонального системного лечения необходимо особенно тщательное обследование женщин для исключения гормонопродуцирующих заболеваний. Согласно последним публикациям о гиперандрогенных дермопатиях, наиболее часто у женщин с такой кожной симптоматикой дерматолог, направляя женщину на лабораторное и гинекологическое обследование, имеет возможность выявить СПКЯ, синдром врожденной гиперплазии надпочечников или синдромы с гиперпролактинемией [Гомболевская С.Л., 1997; Рудых И.М., 2000; Plewig G., 2001]. Между тем, лечение этих заболеваний различно. Лечение врожденной гиперплазии надпочечников проводят глюкокортикоидами и ретиноидами; при гиперпролактинемии назначают бромокрипгин, при СПКЯ используют эстроген-гестагенные препараты. Кроме оральных контрацептивов, при СПКЯ специалисты (эндокринологи-гинекологи) применяют и другие средства, действующие на уровне гипоталамо- гипофизарных структур (кломифен, парлодел, ЛГ-рилизинг-гормон, ФСГ и др.), а также дифенин для воздействия на нейромедиаторные структуры ЦНС, хирургическое лечение [Коколина Ф.Г., Каухова А.А., 2001]. Все препараты имеют серьезные побочные действия и противопоказания Например, при употреблении фенитоина описан гидантоиновый синдром псевдолимфомы с дерматитом, а так же фетальный гидантоиновый синдром в виде неонатальной акнеформной экзантемы с пороками развития [Tomsick R.S., 1983; Mallory SB., Leal-Khouri S., 1994]. Бромокриптин (парлодел) может вызвать психические нарушения, дискинезии, эритромелалгию, нарушения функций сердечнососудистой системы [Аминофф М.Д., 1998]. В дерматологической практике наиболее знакомо лечение гиперандрогенных акне у женщин с СПКЯ оральными эстроген-гестагенными контрацептивами (Диане-35, марвелон, логест, силест) Однако они не всем показаны, в том числе курящим женщинам после 30 лет, пациенткам старше 40 лет с гипертонией из-за опасности сердечнососудистых осложнений. Американские дерматологи, указывая на хорошие результаты лечения гиперандрогенных акне у женщин гормональным контрацептивами и предупреждать о возможном риске нарушений мозгового кровообращения [Фитцпатрик Т., 1998].

Эффективность эстроген-гестагенньгх препаратов в терапии акне у женщин получила высокую оценку в работах отечественных авторов [Шахтмейстер И.Я, Машкиллейсон АЛ., 1993; Потекаев Н.С., и др., 1998; Гомболевская С.Л., 1997; Шишкова М.В., 2000], однако практикующие врачи нередко встречаются и с их побочными эффектами, в том числе с возникновением депрессии (в связи с чем женщины отказываются от приема этих препаратов) или с обострением акне при отмене этих средств. По общему признанию, гиперандрогенные акне у девушек и женщин, особенно связанные с заболеваниями эндокринной или репродуктивной системы, можно лечить перечисленными препаратами эффективно и в достаточной степени безопасно только при условии комплексирования смежных специалистов с основным участием эндокринолога-гинеколога и дерматокосметолога [Гомболевская С.Л., 1997; Рудых Н.М.; 2000].

Особо стоит вопрос о гормональной антиандрогенной терапии у женщин с периферическим кожным геперандрогенизмом при отсутствии выявленных андрогенпродуцирующих заболеваний и при нормальном уровне андрогенов в крови [Lookingbill, 1997] указывал, что препараты, содержащие прогестины с низкой андрогенной активностью, улучшают состояние у женщин с идиопатическими акне и при нормальном уровне циркулирующих андрогенов. Адаскевич В.П. (2000) считает, что не только при папуло-пустулезных акне, но и при сильных комедональных акне у женщин с себореей одновременно с местным применением скинорена может быть полезен гормональный контрацептив. Некоторые авторы считают, что при назначении гормонов женщинам с идиопатическими акне кроме признаков периферической гиперандрогенизации, важны указания на нарушения менструаций или предменструальный синдром. Качук МВ., Музыченко А.П. (2001) подчеркивают, что применять гормональное лечение следует в случаях наличия у женщин признаков андрогенизации или нарушения менструального цикла. Они рекомендуют Диане-35 на 9-12 месяцев.

Применение ципротерона ацетата (Андрокур-10, Диане-35) или хлормадиноацетата (Гестаместрол) благоприятно действует на кожу, вызывая регресс угрей и уменьшая продукцию кожного сала на 25-30%. Они подчеркивают, что юные пациентки должны быть тщательно обследованы гинекологом. В то же время эти авторы делают вывод, что одного лечения только гормональными контрацептивами недостаточно. Cargnello J.A. (1996) считал, что хотя антиандрогены могут вызвать длительное улучшение у женщин с акне и многими хорошо переносятся, все-таки их эффективность ниже, а длительность курса лечения больше, чем у изотретиноина.

Предлагались и другие препараты, снижающие андрогенную стимуляцию сальных желез и фолликулярных кератиноцитов (спиронолактон, циметидин). Спиронолактон рекомендуют при рефрактерных акне женщинам после 30 лет [Аравийская ЕР и др., 1998; Адаскевич В.П., 2000], но в практике он используется редко.

Местное лечение акне. К группе современных патентованных патогенетических средств наружной акнетерапии относят местные ретипоиды, азелаиновую кислоту, наружные антибиотики и бензоилпероксид. Наибольшая эффективность в отношении себосупрессивного и комедолнтического эффекта признается за местными ретиноидами [Cunliffe W., Gollnick H., Shalita A., 2000]. В работах отечественных дерматологов наружное применение ретиноевой кислоты и третиноина получило высокую оценку [Масюкова С.А. и др., 1995; Сафарова Г.Г. и др., 1998]. При легких формах акне их рекомендовали в виде монотерапии [Аравийская Е.Р. и др., 1998]. Согласно алгоритму акнетерапии, предложенному Gollnick H. (2000), топические ретиноиды используются в лечении акне любой степени тяжести, при акне I степени лечение ограничивается только топическим ретиноидом и бензоилпероксидом, при акне И-Ш степени включает топические ретиноиды с бензоилпероксидом, системную терапию оральными антибиотиками или гормональными препаратами, при акне IV степени – изотретиноин внутрь или топические ретиноиды с оральными антибиотиками, гормональной антиандрогенной терапией.

Первые препараты с топическими ретиноидами у многих пациентов вызывали побочные эффекты: эритему и сухость кожи в первые несколько недель, ирритантный дерматит, в редких случаях аллергический дерматит, обострение пустулезной сыпи через 3 недели, а также повышение фоточувствительности кожи и онкогенного потенциала ультргфиолетового излучения [Робертсон Д.Б., Майбах Г.И., 1998; Аравийская Е.Р., 1998]. В связи с этим оптимизировали методику топической ретиноидной терапии для уменьшения побочных явлений путем снижения концентрации третиноина в начале лечения или комбинированной методики вместе с топическими антибиотиками, а также создания новых топических препаратов 3 и 4 поколений тазаротена, адапалена, дифферина. Высоко оценивая эффективность и безопасность дифферина (адапалена), Shalita A. (2000) подчеркивал, что топические ретиноиды должны назначаться в первую линию в начале лечения акне (как монотерапия или в комбинации), а также обязательно использоваться в поддерживающий терапии после основного курса лечения.

Основные недостатки топических ретиноидов связаны с возможностью резорбтивного токсического действия на плод во время беременности или повышения концентрации ретиноидов в крови при одновременном приеме витамина А или роаккутана.

Азелаиновая кислота также оценивается как эффективное противоугревое средство с антикератинизирующпми, комедолитическими, противовоспалительными противомикробными свойствами [Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А., 1993; Адаскевич В.П., 2000; Кохан М.М., 2001]. В большинстве схем лечения скинорен рекомендуют для лечения комедональных и легких воспалительных акне. Но Самцов А.В., Шимановский Н.Л. (1999) предлагают его назначать и при келоидно-кистозной форме и формулируют клиническое действие скинорена как комедолитическое, папулостатическое и противокелоидное.

Так же как ретиноиды, скинорен оказывает преимущественное воздействие на кератиноциты в терминальной фазе их дифференцировки. В метаболически гиперактивных кератиноцитах протоков сальных желез он производит специфическое действие, снижая скорость синтеза филагрина, подавляя образование макроагрегативных фракций кератогиалина, ингибируя 95-КД и 96-КД-протеиновые фракции цитолитических белков на заключительном этапе дифференцировки кератиноцитов. В результате нормализуется распределение филагрина, снижается число и величина кератогиалиновых гранул в тонофибриллярно-кератогиалиновых комплексах, нормализуется адгезия и слущивание, замедляется пролиферация кератиноцитов в воронках фолликулов, сокращается толщина рогового слоя, уменьшается межклеточный отек. Противовоспалительное действие азелаиновой кислоты осуществляется также за счет ограничения колонизации сальных протоков микрофлорой и снижения разрушительного действия свободных радикалов. Bladon P.T. (1986) находили, что концентрация пропионибактерий в фолликулах снижалась в 44 раза, микрококков в 2500 раз. По данным Cunlifte W.J., Holland К.Т. (1989), колонизация фолликулов микрококками уменьшалась на 99,9%, а пропионибактерий на 97,7%.

Вместе с тем азелаиновая кислота не обладает такой себосупрессивной способностью, как ретиноиды. Клинически и экспериментально установленно отсутствие ее непосредственного воздействия на морфологию и функционирование сальных желез [Bladon P.T., 1986; Cunliffe W.J., Holland K.T., 1989; Mayer-da-Silva, 1989], хотя некоторые авторы [Nazzaro-Poro M. et al,1983; Marsden J., Shuster S., 1983] сообщали, что через 1-2 месяца после начала лечения наблюдали постепенное уменьшение жирности кожи.

Лечебное действие скинорена более медленное и слабое, чем у ретиноидов [Аравийская ЕР., 1998]. Начальный эффект отмечают не ранее чем через 4 недели, заметное уменьшение числа комедонов наблюдают через 3 месяца, значительное сокращение числа папул и пустул через 4-5 месяцев. Курс лечения продолжают 2-4-6 месяцев. Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А. (1993) считают, что он должен быть не менее 5 месяцев. Скинорен имеет ряд преимуществ, связанных с удобством использования в любой сезон из-за малой вероятности фотодинамических реакций, сочетается с любыми препаратами, не вызывает эндокринного дисбаланса, не обладает тератогенностыо и мутагенностью. Он может быть применен при раздражимой коже у атопиков, из-за отсутствия токсичности допускается его назначение молодым девушкам и беременным женщинам [Адаскевич В.П., 2000; Jansen Т., Plewig G., 1999]. Однако иногда отмечают случаи контактного дерматита [Аравийская Е.А., 1998], в «Федеральном руководстве для врачей» (2001) отмечают раздражение кожи, возможность фотосенсибилизации, гиперчувствительности, предостерегают от назначения беременным и кормящим женщинам.

К патентованным антиугревым препаратам с местными антибиотиками относят Зинерит, Дапацин-Т, Имекс (тетрациклина гидрохлорид) с ингибирующим влиянием на пропионибактерий акне. Мнение об эффективности и тактике назначения местных антибиотиков при угрях со временем менялось. Указывают, что в местных препаратах антибиотики имеют меньшую эффективность, чем при системном назначении [Соколовский Е.В. и др., 1998; Робертссн Д.Б., Майбах Г.И., 1998], но при этом они способны формировать резистентные штаммы бактерий, причем не исключается возможность передачи устойчивости другим микробам [Noble W.C., Natidoo J., 1978]. Landow K. (1997) отмечал, что ряд дерматологов в США по этой причине видит необходимость введения моратория на местные антибиотики при акне, а другие врачи избегают их назначения больным с угрями из-за отсутствия быстрого и существенного улучшения. Полагают, что эффект резистентности пропионибактерий акне касается не только одного пациента, но всего общества, так как антибиотикорезистентные микробы передаются другим лицам [Leyden J.J.,2000; Ross J. et al, 2001]. Ссылаясь на то, что даже детям с фебрильными состояниями не назначают антибиотики больше 5 дней, Leyden J.J. (2001) считает нелогичным длительно использовать местные либо оральные антибиотики в поддерживающей терапии акне. Jansen T., Plewig G. (1999), хотя и рекомендуют добавлять к кератолитическим средствам при папулопустулезных акне топические антибиотики (клиндамицин, эритромицин, тетрациклин), критически оценивают их свойства и отмечают, что в некоторых европейских странах акнетерапия антибиотиками не разрешается. Некоторые авторы писали, что такие местные средства, как соли алюминия и другие препараты, не содержащие антибиотиков, являются более безопасными [Leyden J.J., Kigman A.M., 1975; Hurley H.J., Shelley W.B., 1978].

В зарубежной литературе оценивают бензоилпероксид как лучшее местное антимикробное средство для лечения вульгарных угрей, лечебный эффект которого связан с сильным окислительным действием бензойной кислоты. Предлагаются методики сочетания его с топическими антибиотиками для предотвращения развития антибиотикоустойчивых штаммов бактерий и увеличения совместного антимикробного эффекта [Leyden J., 2000; Dreno В., 2001], а также методики комбинированного местного лечения топическими ретиноидами и бензоилпероксидом [Gollnick H., 2000]. Он не обладает себосупрессивным действием, т.е. не снижает повышенную продукцию кожного сала [Аравийская Е.Р., 1998], но ряд авторов указывает на наличие комедолитического и противовоспалительного эффектов [Соколовский Е.В. и др., 1998; Kamasaka В.Н., Odland Р.В., 1992]. В экспериментальных исследованиях бензоилпероксид оказывает сильное контактное раздражающее действие [Робертсон Д.Б., Майбах Г.И., 1998], а в клинических наблюдениях довольно часто отмечают контактный ирритантный дерматит. В связи с кератолитическим действием он может вызвать истончение эпидермиса с усилением чувствительности к инсоляции.

Однако перечисленные патентованные коммерческие топические средства, несмотря на эффективное патогенетическое действие имеют ряд недостатков, таких как частая ирритация, фотодинамическое действие, возможная токсичность при беременности (третиноин), истончение кожи, большая длительность курса, формирование антибиотикоустойчивой флоры, не во всех случаях удовлетворительный терапевтический эффект, большие затраты, и т.д. Поэтому в практической работе дерматокосметологов, а также в отечественной справочной, учебной литературе и в статьях не исключаются и другие местные антиугревые средства, химические антисептики, тимол, хлоргексидин, антимикробные растительные средства, ихтиол, риодоксоловая мазь и пр. [Корчевая Т.А., 1982; Козин В.М., 1997; Мордовцев В.Н., Скрипкин Ю.К. – ред., 1999; Суворова КН. и соавт., 2000; Сидорова В.Л., 2000; Папий Н.А., 1999; «Формулярная система», 2001].

Адьювантные воздействия. В качестве адъювантных средств в основном предлагаются препараты с гепатопротективным и детоксицирующим эффектами, иммуномодуляторы. Липантил добавляют к базисной акнетерапии при нарушении показателей липидного обмена [Колесниченко С.А., Масюкова С.А., 1999]. Препараты цинка рекомендуют при пустулезных и конглобатных акне на фоне вторичного иммунодефицита [Рокицкая В.Н., 1984; Колесниченко С.А., 1999]. Н.В.Котова (1999) при тяжелых акне в процессе лечения роаккутаном применяла лейкинферон, липоевую кислоту и пантотенат кальция, что позволяло значительно уменьшить побочные эффекты роаккутана и ускорить регресс акне. Масюкова С.А. и др. (2000) рекомендуют включать в комплексное лечение тяжелых акне стафилококковую вакцину. Важную роль играют среди дополнительных средств акнетерапии энтеросорбенты и ионообменники, среди которых особенно перспективным препаратом представляется литовит (Новосибирская НПФ «Новь»).

Немалое значение придается седативным воздействиям, психотерапии [Адаскевич В.П., 2000; Должикова Э.М. и др., 2000; Рудых Н.М., 2000; Папий НА., 1999]. Однако среди психотропных средств имеются препараты с высоким аффинитетом к рецепторам гипофиза, обладающие акнегенным действием. Адаскевич В.П. (2000) и Рудых Н.М. (2000) возражают против широкого назначения психотропных препаратов больным акне, хотя их часто рекомендуют в литературе для лечения больных угрями.

Вопрос о включении в адъювантные мероприятия УФО, ПУВА, селективной УФ терапии, акневакцин, цинка, дрожжей и диеты остается спорным, некоторые авторы считают их бесполезными [Landow К., 1997; Jansen Т., Plewig G., 1999]. По мнению Адаскевича В.П. (2000), показания для применения цинка при акне недостаточно убедительны.

Высказывались сомнения в целесообразности ряда косметических рекомендаций: усиленного очищения кожи детергентами, щетками, спиртом, применения механических и химических пилингов, глубокой чистки кожи, что может нарушить барьерные свойства эпидермиса, вызвать гипергидратацию фолликула, ухудшение течения акне или появление детергентных акне [Соколовский Е.В., 1998; Аравийская ЕР., 1998; Landow К.,1997; Jansen Т., Plewig G., 1999]. Однако в других публикациях косметологические подходы в терапии акне (чистки, акне-туалет, разнообразные пилинги, лечебный массаж, маски, крио- и лазеротеропия, адаптированные методики очищения кожи и пр.) оцениваются как необходимые и эффективные мероприятия [Храмова ИР., 2000; Должикова Э.М., 2000; Адаскевич В.П., 2000]. Weist L.G. (1999) рекомендует поверхностный пилинг (с использованием гликолевой, ретиноевой, азелаиновой кислот) при вульгарных угрях и розацеа, а пилинг средней глубины и глубокий при акне-рубцах. Обсуждаются сообщения о редуцирующем действии альфа-гидрокислот на образование микрокомедонов, о новых гидрокислотах (LHA) с более сильным комедолитическим действием, антиирритантных добавках в химические пилинги [Shalita A.K., 2001].

В последнее время все чаще обсуждаются предложения о необходимости комплексного лечения акне с использованием разных видов лечебной косметологии, мануальных пособий, каутеризации, лазерной эксцизии, акне-фототерапии, внутри-очаговых инъекций глюкокортикоидов и т.д. в рамках дополнительной акнетерапии: в виде подготовки к агрессивной фармакотерапии, сопутствующих мероприятий в время базисного лечения, а также для коррекции резидуальных явлений постакне.

На 10 конгрессе Европейской Академии дерматовенерологии (2001) специальный симпозиум был посвящен роли косметики в лечении акне, на котором были обсуждены доклады о косметических средствах, сопровождающих акнетерапию [Dreno В.], о новых комедолитических агентах – липогидроксильных кислотах [Pierard G.E.], о патофизиологии акне [Shalita А.К.].

Лечение акнеподобных заболеваний. Лечение акнеформных заболеваний разнообразно и соответствует гипотезам о причинных факторах. Медикаментозные акне, контактные акне (Acne venenata), механические акне проходят быстро после выяснения причины и ее элиминации. В случаях образования вторичных комедонов или после длительного применения женщинами акнегенных средств для ухода за кожей назначают топические ретиноиды. В системной терапии применяют детоксицирующие средства, в тяжелых случаях (при хлор-акне) назначают внутрь изотретиноин.

Системное лечение ретиноидами некоторые авторы считают целесообразным и эффективным при ряде других акнеформных заболеваний, при Майорка-акне, некротических акне, апокриновых акне, грам-негативном фолликулите, периоральном дерматите, розацеа [Plewig G.,1982; Sander S.A., Jansen, Т.,1999; Zelenkova H., Jantova J., 2001]. При некоторых заболеваниях, особенно при розацеа, некротических акне, иногда медикаментозных и контактных сыпях назначают системно антибиотики (тетрациклин, макролиды), хотя тетрациклин сам может вызывать или осложнять акне [Bean S.F., 1971].

Внутреннее и наружное лечение тетрациклином рекомендуют при периоральном дерматите [Farkas J., 1978; Wilkinson D.S., 1979; Breit R., 1999]. Особенно сложной задачей является наружное лечение периорального дерматита из-за высокой раздражимости, сенсибилизации, возможности гранулематозной реакции кожи в очагах поражения. Высказывается мнение, что в виду склонности к ирритации и рецидивированию при периоральном дерматите лучше всего «нуль-терапия» с длительным многомесячным отказом не только от наружных глюкокортикоидов, но и от всех средств (мыла, детергентов, альтернативой коим будет умывание теплой водой с синдетами) и косметики [Jansen Т., Plewig G., 1999].

При демодикозе, который рассматривается среди эктопаразитарных заболеваний, в основном применяют наружную, антипаразитарную терапию. M.Agathos (1999) считает, что при лечении демодикоза речь может идти только о таких же антипаразитарных средствах, которые употребляются при чесотке. Предлагались разнообразные средства: 10-30% серная мазь, настойка чемерицы, мазь Вилькинсона, метод Демьяновича, сернодегтярный спирт [Акбулатова Л.К., 1964], линдан (гексахлорциклогексан), кротамитон (I-этил-о-кротонолуидид), перметрин 1%, малатион (фосфороорганический ингибитор холинэстеразы), 2% оксицианат ртути, диметилтиоантрен, бензилбензоат Rufli Т., 1999).

Большие вариации существуют в определении длительности применения антипаразитарных средств при демодикозе и розацеа, осложненной демодикозом, от нескольких дней до нескольких месяцев. Романенко Г.Ф. (2000) считает, что акарицидное лечение следует проводить не менее 25 дней серной мазью или по Демьяновичу 10-15 дней, 5% сернодегтярным спиртом 5-6 недель. Акбулатова Л.К. (1964) и Фрейман Н.И. (1964) с успехом применяли старые антипаразитарные средства и наблюдали улучшение к 10-му дню, полное исчезновение высыпаний к 17-20 дню, но рекомендовали проводить лечение не менее 1-2 месяцев (учитывая не только цикл развития клеща, но и его передвижения на шею и ушные раковины) и последующее наблюдение не менее полугода. Зарубежные авторы рекомендуют современные акарицидные средства как более эстетичные и эффективные. Jansen T., Piewig G. (1999) считают, что по этой причине новые препараты вытеснили серу и другие старые средства. Акилов О.Е. (2002) предложил новый способ местного лечения демодикоза пилокарпином и прозерином с иммунокоррекцией левамизолом и диуцифоном. Панкратов В.Т. (2000) наряду с местным акарицидным лечением рекомендовал применение мебендазола.

Разногласия существуют в оценке эффективности метронидазола (трихопола) и других нитромидазолов. Известно, что эти препараты обладают бактерицидным и противопротозойным действием, но их антипаразитарный эффект не доказан. Адаскевич В.П. (2000) пишет, что метронидазол дает антипаразитарный эффект в отношении Demodex folliculorum, и орнидазол (тиберал) тоже обладает терапевтической активностью и отсутствием устойчивости бактериально-паразитарной флоры к препарату. Однако согласно лабораторным данным, метронидазол не оказывает прямого действия на клещей демодекс.

Forton T. (1998) изучал in vivo акарицидное действие шести веществ на клещей демодекс: перметрина, линдана, кротамитона, серы, бензилбензоата, метронидазола, но только у бензилбензоата им было отмечено выраженное прямое акарицидное действие со значительным уменьшением числа клещей в коже. Persi A., Rebora A. (1981) показали in vitro, что метронидазол не снижает подвижности взрослых клещей демодекс и следовательно, не проявляет прямого акарицидного действия.

Ссылась на эти исследования, Акилов О.Е. (2000) считает нецелесообразным назначение метронидазола при демодикозе, а широкое оральное и местное применение метронидазола рассматривает как результат неоправданной увлеченности специалистов. Пшебылинская Т.А. и соавт.(2001) поддерживают мнение Акилова О.Е. Однако Rufli T. (1999) подчеркивает, что Persi A., Rebora A. (1981) и Forton F. (1998) не изучали непрямого антидемодикозного действия метронидазола на паразитарный процесс, кроме обездвижения взрослых клещей, тогда как демодекс – это представитель комплексной микроскопической фауны с различными стадиями единого жизненного цикла, с собственным углеводным метаболизмом, с возможностью размножения половым и неполовым путем.

Длительность орального назначения нитронимидазолов в предлагавшихся схемах различна. В одних схемах рекомендуют проводить лечение метронидазолом в суточной дозе 1,0-1,5 г от 4-6 до 8 недель [Пшебылинская Т.А. и соавт., 2001], другие считают, что лечение должно ограничиваться 10 днями из-за возможности побочных действий. Минуллин И.К. и соавт. (2001) сообщали о том, что получали полный клинический эффект излечения у большинства больных демодикозом за 10 дней приема тиберала и местного применения метрогила-желе с дополнением 10 сеансами криомассажа. Bertero M. (2001) наблюдали быстрый эффект у больного с острым демодикозом лица и век после назначения азонидазола по 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней.

При упорном течении демодикоза предлагаются новые методики его лечения, в том числе ивермектин. Пшебылинская Т.А. и соавт. (2001) лечили инъекциями ивермектина 4 женщин с демодикозом, ранее безуспешно лечившихся тибералом и трихополом на протяжении нескольких месяцев. Одновременно больные получали местное лечение по Демьяновичу или бензилбензоатом. Полный клинический регресс был достигнут на 5-6 неделе лечения.

Многообразие предлагаемых методов лечения розацеа связано с недостатком знаний о выясненных патомеханизмах розацеа и многочисленными гипотезами. К общепринятым средствам лечения розацеа относят антибиотики (тетрациклины, макролиды) и метронидазол [Глухенький В.В., Сницаренко С.В., 1985; Некрылов А.В. и соавт., 1996; Plewig G., Kligman A.M., 994; Dahl M.V., 1998]. Millican L. (2001) подчеркивает, что в последние два десятилетия XX века произошло особенно широкое внедрение метронидазола, изучена эффективность топических препаратов, которые теперь представляют основной подход к терапии розацеа. Dahl M.V. et al. (1998) выяснили, что многомесячное применение местной монотерапии гелем с метронидазолом после 12-ти недельного орального лечения тетрациклином обеспечивает длительную ремиссию розацеа.

Патогенетическую роль клещей демодекс при папулопустулезной и гранулематозной формах розацеа подтверждали многие авторы [Buchner С.К, Rufli Т., 1984; Amichey В., 1991; Silbenge S., Gawkroder D.J., 1992; Bonnar E., 1993; и др.], также как и терапевтическую эффективность внутреннего и местного лечения метронидазолом. Однако не все с этим согласны, а эффект метронидазола связывали с неспецифическим противовоспалительным действием, селективным иммуносупрессивным эффектом, снижением образования свободных форм кислорода нейтрофилами, подавлением функций нейтрофилов и продукции ими медиаторов воспаления [Schmadel L.K., Mcevoy G.K., 1990; Akamatsu H., 1990].

Реже при розацеа применяют другие наружные средства: старые антипаразитарные препараты, скинорен, топические ретиноиды, примочки с резорцином, борной и салициловой кислотой.

В системной терапии новым предложением является применение орунгала (итраконазола) по 100 мг 2 раза в день, в результате через 2-3 недели наблюдали выздоровление [Адаскевич В.П., 2001]. Адаскевич В.П. (2001) считает, что интраконазол следует назначать в тех случаях, когда неэффективна традиционная местная терапия.

Другие авторы считают необходимым воздействие на сосудистые симптомы, воспалительный и фотодинамический процесс, дистрофию коллагена в коже и рекомендовали бета-блокаторы, пропранолол, метапролол, клонидин, рилметидин, экдистен, делагил, дапсон, лазеро- и ПУВА-терапию [Ковалев В.М. и соавт., 1989; Темников В.Е., 2000; Wilkin J.K., 1983; Grosshans E., 1997; Millikan L., 2001]. Авторы, которые связывают розацеа с патологией желудочно-кишечного тракта, предлагают эрадикационную антихеликобактерную терапию (комплексное лечение омепразолом, амоксициклином, метронидазолом) как эффективный метод лечения розацеа [Адаскевич В.П., 2001; Szlachcic A. et al., 2001]. В редких случаях при острых или гранулематозных формах назначают глокортикоиды изотретиноин.